דרך החתחתים לאישור ה-FDA
לאור ההייפ סביב חברות הביוטק והביומד, החלטתי לבהר קצת את מה שקורה בשוק הנ"ל לטובת מי שמתעתד להיכנס להשקעה בחברה כזו. מטרתי היא להבהיר גם את הדרך שבה תרופה מגיעה מהמעבדה ועד החולים, ותוך כדי כך להציג מהו הידע הנדרש כדי לבצע השקעות בחברות אלו.
ייתכן מאוד שלאחר קריאת הכתבות הנ"ל רובכם תגיעו למסקנה ששוק זה אינו בשבילכם וזה לגיטימי לחלוטין, אבל עבור אלו שבכל זאת מעוניינים להיכנס לשוק אקווה שהמידע כאן יועיל. המאמר הראשון יעסוק בשלבי התהליך שעוברות התרופות באופן כללי בעוד שהמאמר השני יעסוק בדרך לנתח תוצאות המפורסמות ע"י חברות בצורה מפורטת יותר. שני המאמרים יהיו מוטים לכיוון תרופות ביולוגיות לסרטן מכיוון שזה הנושא החם ביותר כיום ושבו צברתי את מרבית הידע.
השלב הראשון בפיתוח תרופה מתחיל בדרך כלל באקדמיה (לדוגמא, הקופקסון והאזילקט של טבע שפותחו על סמך מחקרים בוייצמן ובטכניון). שלבי הפיתוח הנ"ל נקראים פרה-קליניים וכוללים בדיקת השפעת החומר על תאים, למשל תאים סרטניים מסוימים, ווידוא הסלקטיביות של החומר לתאים הסרטניים, כי אחרת אקונומיקה הייתה הכימותרפיה הטובה בעולם. לאחר מכן, התרופות מנוסות על מודלים של עכברים שבהם יוצרה המחלה בצורה מלאכותית, אם ע"י הנדסה גנטית או ע"י הדבקת החיה במחלה ההומנית (xenograft). בדרך כלל בשלב זה נכנסות לעניין החברות אם ע"י שיתוף פעולה עם המעבדה, או ע"י הקמת חברה אד הוק לצורך פיתוח המוצר. אני חושב שלמשקיעים לא צריך להיות עניין בחברות בשלב זה מכיוון שקשה מאוד עד בלתי אפשרי להעריך כיצד גוף אנושי יגיב למוצר על סמך תצפיות בעכברים, ובכל מקרה מרבית החברות אינן ציבוריות בשלב זה.
הניסויים הקליניים כוללים 3-4 שלבים:
שלב 1 (phase I): מטרת השלב הראשון להעריך את הבטיחות, מציאת ה-MTD, ובדרך כלל גם פרמקוקינטיקה של התרופה בגוף. ניסויים אלו נעשים בדרך כלל בשיטת המנה המסלימה (dose escalation), כאשר קבוצות קטנות של 3-4 חולים מקבלות את התרופות בכמות מסויימת, ובהתאם לרמת תופעות הלוואי שהם מראים עוברים לקבוצה נוספת שמקבלת כמות גדולה יותר של תרופה וכך הלאה עד להגעה לרמה רעילות 3-4 (כאשר רמה 5 היא מוות) שם מוגדרת ה-MTD. אם התהליך הנ"ל נשמע לכם כמו התעללות, אז כדאי לדעת שרק חולים חשוכי מרפא יכולים להשתתף בניסויי שלב 1 בתרופות שיש צפי ברור לתופעות לוואי חמורות מהן, או שלא ניתן לחזות את התגובה אליהן. פעמים רבות הקבוצה האחרונה בשלב I מורשית להמשיך לשלב II. מעטים המקרים שבהם פיתוח תרופה הופסק בשלב I, יחד עם זאת אם התגלתה רעילות גבוהה כבר בכמות ההתחלתית של התרופה שאילצה את החוקרים להפחית את הכמות זה אינו סימן מעודד.
שלב 2 (phase II): שלב זה נועד לבחון את היעילות של התרופה על קבוצה גדולה יותר של אנשים. גם בשלב זה רשאים להשתתף רק חולים חשוכי מרפא בשלבים מתקדמים של המחלה. כאשר בוחנים הוספת תרופה חדשה לקומבינציה של תרופות קיימות תהיה בשלב זה גם קבוצת ביקורת שתקבל את הקומבינציה המוכרת בלבד. המדדים המקובלים לבחינת היעילות הם PFS, OSR שניתנים במונחי החציון של האוכלוסיה הנבדקת. ככלל, מחקרים שהם רנדומליים (כלומר, כוללים גם קבוצת ביקורת שמקבלת פלסיבו והחלוקה לקבוצות היא אקראית) ובעלי מספר רב יחסית של משתתפים (100 ויותר) אמינים יותר בשלב הזה. רוב המחקרים שמופסקים נופלים בשלב הזה בשל חוסר יעילות ביחס ל-MTD.
שלב 3 (phase III) : שלב זה יכלול בדרך כלל מספר מאות של חולים, ייתכן שלמעלה מאלף, במספר רב של מרכזים רפואיים ובדרך כלל ינוהל בשיטה רנדומלית בסמיות כפולה (שזה הדרך של הרפואה להגדיר randomized double blind), שיטה שמאפשרת נטרול השפעות פסיכולוגיות על המטופלים מכיוון שהתרופות והפלסיבו ניתנות ע"י אנשים שאינם יודעים אם הן אמיתיות או לא. השיטה הזו אינה חפה מבעיות, בעיקר כאשר יש תופעות לוואי אופייניות לחלק מהתרופות שקל מאוד לחולה לזהות אותן. המטרות פה דומות לאלו של שלב II ויכללו גם מעקב ארוך טווח אחר חולים שהתרופה עזרה להן כדי לזהות השפעות לטווח ארוך. תרופות שהראו שיפור מובהק בשלב II בדרך כלל יראו שיפור מסויים גם בשלב III שיספיק כדי לקבל אישור FDA, כאשר השיפור תמיד נבחן למול הטיפול הסטנדרטי שניתן היום ולא ברמה אבסולוטית.
לעיתים חברות התרופות מבצעות גם ניסוי שלב 4 שנועד לפתוח את התרופה לשוק חדש, למשל לקהל אסייתי לעומת לבן, או כדי לחפש שיטת שימוש שונה, יומי לעומת שבועי למשל. הניסויים הנ"ל בדרך כלל דומים לאלו של שלב 3.
מסלולי אישור מיוחדים של ה-FDA:
כדי לקדם את הטיפול במחלות מסכנות חיים, ה-FDA המציא מספר מסלולים שנועדו לקדם את האישור עבור תרופות למחלות אלה.
fast track- מסלול שמאפשר לחוקרים להתייעץ עם ה-FDA תוך כדי ביצוע הניסויים הקליניים לגבי דרך הביצוע שלהן. הוא מציע הטבה בכך שהניסויים יהיו בנויים מראש בצורה המקובלת על ה-FDA כך שכאשר הבקשה הפורמלית תינתן לא יהיה צורך בעיכובים בשל הבהרות שה-FDA דורש, או אף ניסויים נוספים. בנוסף, הוא מאפשר להגיש חלקים מהבקשה הפורמלית ברגע שהתוצאות הרלבנטיות עבורם התקבלו (למשל, תוצאות רעילות) כך שניתן יהיה לדון בחלקים אלו עוד בזמן הפיתוח.
accelerated approval- מסלול זה אינו משנה את קצב הדיון בבקשה אבל מאפשר גמישות בבחירת הקריטריונים להצלחה עבור ניסויים קליניים. הכוונה היא בעיקר לכך שניתן יהיה לקבוע על סמך מדידת מרקר מסויים שבניסויים אחרים הראו שהוא מהווה מדד לתוצאה מיטיבה כגון הישרדות מוגדלת, מבלי לחכות לזמן הנדרש כדי לבדוק את ההישרדות עצמה. מכיוון שזוהי נקודה עדינה ביותר, מעט תרופות מצליחות לקבל את הסטטוס הנ"ל.
priority review- כשמו כן הוא, מאפשר דיון מהיר יותר בבקשה לאישור תרופה מ-10 חודשים ל-6.
אין מניעה שתרופה מסויימת תקבל יותר ממסלול אישור אחד. תרופות למחלות מסכנות חיים מקבלות כמעט תמיד את הראשונה והשלישית, והן מסמנות הבעת אמון במחקר מצד ה-FDA.